I. El control de la glucemia ya no es el único objetivo terapéutico
Durante mucho tiempo, el control de la diabetes se ha centrado en el control-de la glucosa en sangre y la reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Sin embargo, abundante evidencia clínica ha demostrado que la reducción-de la glucemia por sí sola no puede reducir completamente el riesgo de mortalidad ni retardar la progresión de las complicaciones. Con la acumulación de ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT), la comunidad médica ha establecido que ciertos agentes antidiabéticos ejercen efectos -cardiorrenales-protectores, anti-inflamatorios y reductores de peso-independientes de la glucosa, que reducen directamente los riesgos de muerte cardiovascular y de todas las-muertes y mejoran sustancialmente la supervivencia a largo plazo-en personas con diabetes. Actualmente, las directrices mundiales reconocen tres clases principales de agentes para mejorar la supervivencia del paciente y sirven como terapias fundamentales para la atención individualizada y precisa de la diabetes.
II. Agente fundamental clásico: beneficios-de supervivencia a largo plazo de la metformina
metforminaes el agente fundamental-de primera línea para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y uno de los primeros fármacos antidiabéticos que se ha demostrado que confieren beneficios de supervivencia. Los datos del histórico estudio prospectivo sobre diabetes del Reino Unido (UKPDS) y su seguimiento-a largo plazo de 44-años-demostraron que el tratamiento intensivo con metformina redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 31 % y la mortalidad por todas las causas en un 20 % en pacientes obesos con DM2, con beneficios sostenidos décadas después de la intervención temprana.
Las ventajas de supervivencia de la metformina no dependen de una potente reducción-de la glucosa. Sus mecanismos principales incluyen la inhibición de la absorción intestinal de glucosa, la mejora de la resistencia a la insulina, la atenuación de la inflamación vascular y la preservación de la función endotelial. No está asociado con efectos cardiovasculares adversos y mitiga las complicaciones macrovasculares relacionadas con la diabetes-. Adecuada para la mayoría de los pacientes con DM2 con sobrepeso recién diagnosticados y aquellos con trastornos metabólicos concomitantes, la metformina constituye la terapia básica para optimizar los resultados de supervivencia a largo plazo.
III. Clase terapéutica de alto-impacto: protección cardiorrenal dual mediante inhibidores de SGLT2
Los inhibidores de SGLT2 ("-gliflozinas") representan un gran avance en la terapéutica de la diabetes durante la última década y son agentes fundamentales para mejorar la supervivencia en pacientes de alto-riesgo. Las moléculas representativas incluyen empagliflozina, dapagliflozina y canagliflozina. Múltiples ensayos fundamentales de resultados cardiovasculares han confirmado que esta clase de fármaco disminuye significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) y la mortalidad por todas las causas en pacientes con DM2.
El ensayo histórico de empagliflozina demostró por primera vez reducciones marcadas en la muerte cardiovascular y en la mortalidad por todas las causas entre pacientes con DM2 con enfermedad cardiovascular establecida. Al promover la excreción urinaria de glucosa, sodio y agua, los inhibidores de SGLT2 reducen la presión arterial, reducen el peso corporal y alivian la carga de trabajo cardíaco; también retardan el deterioro de la función renal y reducen los riesgos de hospitalización y mortalidad por insuficiencia cardíaca. Sus beneficios se extienden a poblaciones de alto-riesgo con enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica concomitantes, lo que los convierte en una de las opciones de primera-línea para mejorar la supervivencia en pacientes con diabetes de alto-riesgo.
IV. Nuevos agentes-de acción prolongada: beneficios sustanciales-a largo plazo de los agonistas del receptor GLP-1
Los agonistas del receptor GLP-1 (AR GLP-1, agentes basados en péptidos-) son terapias modernas con propiedades combinadas de pérdida-de peso, -reductoras de glucosa y protectoras-cardiorrenales. Los representantes clave son semaglutida, dulaglutida y liraglutida. Múltiples ensayos clínicos han validado su capacidad para mejorar la supervivencia de los pacientes a largo plazo. Datos recientes sobre semaglutida oral muestran una reducción del riesgo relativo del 14 % en eventos cardiovasculares adversos importantes y una reducción de la mortalidad a largo plazo entre pacientes con DM2 con enfermedad cardiovascular o renal.
Al modular la homeostasis de la glucosa a través de hormonas intestinales, los AR GLP-1 retrasan el vaciado gástrico y suprimen el apetito para lograr una pérdida de peso significativa. También mejoran los perfiles de lípidos, amortiguan la inflamación vascular y estabilizan las placas ateroscleróticas. Sus beneficios de supervivencia se aplican a pacientes con DM2 con obesidad, dislipidemia y riesgo cardiovascular elevado. Las formulaciones de acción prolongada-una vez a la semana combinan la conveniencia del tratamiento con beneficios clínicos duraderos y son ampliamente preferidas en la práctica clínica.
V. Resumen y principios de prescripción clínica
Según la evidencia clínica acumulada, la metformina, los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor GLP-1 son las tres clases de fármacos con beneficios comprobados para la supervivencia en la diabetes mellitus tipo 2. Los agentes tradicionales como las sulfonilureas y las meglitinidas reducen principalmente la glucosa en sangre sin ventajas demostrables en la supervivencia; algunos incluso pueden aumentar los riesgos de hipoglucemia y aumento de peso. En la práctica clínica, se debe abandonar el paradigma del tratamiento centrado en la glucosa-. Los regímenes terapéuticos deben adaptarse según el peso corporal, la función cardíaca-renal y la estratificación del riesgo cardiovascular. Se requiere una combinación inicial con agentes que beneficien la supervivencia para minimizar el riesgo de mortalidad y prolongar la supervivencia del paciente.
