Los estudios epidemiológicos han demostrado que la diabetes está estrechamente asociada con un riesgo elevado de cáncer. Los niveles altos-de glucosa pueden constituir un factor importante en la relación entre la diabetes-y el cáncer, pero los mecanismos moleculares subyacentes aún no se conocen bien. Recientemente, un hallazgo de investigación histórico del equipo colaborativo dirigido por el profesor Shi Yang y el profesor Shi Yujiang en los Institutos de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Fudan, ofrece una explicación a este enigma.
Este estudio realizado por los grupos del profesor Shi Yang y el profesor Shi Yujiang se publicó en línea enNaturaleza, bajo el título "La fosforilación regulada por glucosa-de TET2 por AMPK revela una vía que vincula la diabetes con el cáncer". El artículo descubre el papel regulador y los mecanismos moleculares relevantes de la vía de fosforilación de TET2 mediada por AMPK- - AMPK es un sensor de energía celular - para unir la diabetes y el cáncer, y detalla el mecanismo anti-tumoral del "fármaco maravilloso" metformina.
Una nueva vía que conecta la diabetes y el cáncer
La familia TET de ADN desmetilasas representa una de las familias de proteínas más destacadas en el campo de la epigenética durante la última década. Los mamíferos poseen tres parálogos de TET: TET1, TET2 y TET3. Entre ellos, TET2 ha atraído una gran atención debido a su implicación en el inicio y la progresión de múltiples enfermedades, incluidos los tumores.
Las proteínas TET catalizan la conversión de 5-metilcitosina (5 mC) en 5-hidroximetilcitosina (5 hmC). La reducción generalizada de los niveles de 5hmC en las células cancerosas sirve como biomarcador de la malignidad del cáncer.
En este estudio, el equipo de Shi Yujiang encontró que las condiciones hiperglucémicas suprimen notablemente la actividad de la proteína quinasa AMPK. Como sensor de energía celular crítico, AMPK es altamente sensible a las concentraciones de glucosa intracelular. La actividad de AMPK suprimida conduce a la fosforilación de TET2 en Ser99 y a una estabilidad reducida de la proteína TET2, lo que a su vez disminuye la producción de 5hmC catalizada por TET2. En consecuencia, los niveles celulares reducidos de 5hmC aumentan la probabilidad de tumorigénesis.
Mecanismo anti-tumoral de la metformina
Informes anteriores han documentado quemetforminapuede retardar específicamente el crecimiento del tumor al alterar la respiración celular e inhibir la biosíntesis de aspartato. Numerosos estudios también han descrito los efectos anticancerígenos-de la llamada-metformina, la "droga maravillosa". En el presente trabajo, el equipo de Shi Yujiang se propuso validar la eficacia antitumoral de la metformina basándose en el mecanismo molecular recientemente identificado.
Los resultados muestran que la metformina activa AMPK, que posteriormente fosforila TET2 aguas abajo. Este proceso mejora la estabilidad de la proteína TET2 y la generación de su producto 5hmC, suprimiendo así el crecimiento tumoral. En particular, el efecto anti-tumoral de la metformina depende en gran medida de la presencia de TET2. Según se informa, este es el primer estudio que documenta la interacción entre AMPK y TET2. Conecta directamente la homeostasis energética con enzimas epigenéticas clave, revelando que la regulación energética depende del control epigenético.
En resumen, este estudio identifica por primera vez la función crítica de la modificación de la fosforilación en la proteína TET2 para regular la abundancia intracelular de 5hmC y señala a AMPK como un regulador clave de TET2. Desde una perspectiva clínica, aunque la evidencia epidemiológica vincula firmemente la diabetes con una mayor susceptibilidad al cáncer, la base molecular detrás de esta correlación ha sido difícil de alcanzar durante mucho tiempo. Hasta cierto punto, este estudio proporciona una explicación epigenética para el mayor riesgo de cáncer entre pacientes diabéticos: los niveles celulares bajos de 5hmC en individuos diabéticos pueden representar un importante impulsor de la oncogénesis.
